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O uso de exossomos derivados de células-tronco para imunomodulação do paciente transplantado

O transplante de órgãos é o tratamento mais eficaz para pacientes com doença em estágio terminal e é uma das conquistas mais notáveis ​​e importantes no desenvolvimento da medicina no século XX [1].

Métodos para suprimir o sistema imunológico do hospedeiro a longo prazo e melhorar a tolerância ao transplante continuam sendo uma questão primária no transplante de órgãos, e um grande desafio na clínica.

Atualmente, a combinação da aplicação de imunossupressores é o principal método para prevenir a reação de rejeição após transplante de órgãos, mas tal método não é sensível à rejeição crônica [2].

Assim, a aplicação potencial da terapia celular para melhorar a tolerância ao transplante a longo prazo é uma estratégia terapêutica emergente para imunomodulação após transplantes.

As células-tronco mesenquimais e imunomodulação

As células-tronco mesenquimais (MSCs) são células-tronco multipotentes adultas com amplo potencial de diferenciação, implantação e efeitos imunomoduladores.

As MSCs têm um efeito imunossupressor, e pode desempenhar um papel imunomodulador inibindo a proliferação das células T, impedindo a ativação das células B, afetando a diferenciação, maturação e função das células dendríticas (DCs) e interferindo na ativação e maturação de células apresentadoras de antígeno (APCs) [3].

Exossomos e propriedades imunomoduladoras

Os exossomos são moléculas importantes que desempenham papel importante na transmissão de informações e funções biológicas.

Além disso, pesquisas emergentes sugerem que os exossomos derivados de MSC têm propriedades imunomoduladoras únicas, e são particularmente importantes no transplante de órgãos, condição em que ocorre uma hiperestimulação do sistema imunológico.

Tais exossomos derivados de MSC secretam citocinas e fatores de crescimento, sinais lipídicos, mRNA e biomoléculas reguladoras de miRNA, com funções semelhantes aos MSCs, incluindo a promoção de reparo tecidual, e imunossupressão, entre outras funções [4].

Perspectivas do uso de exossomos derivados de MSC na área de transplante de órgãos e e na doença do enxerto contra o hospedeiro  (GvHD)

Em um artigo recente  publicado na revista Front Immunol., os autores revisaram os efeitos de exossomos derivados de MSC no mecanismo de regulação imune após transplante de órgãos e doença do enxerto contra o hospedeiro [5].

Os efeitos de exossomos derivados de MSC e imunossupressão

Os exossomos derivados das MSCs são capazes de secretar citocinas-chave com potencial ação anti-inflamatória. Um estudo clínico mostrou que os exossomos derivados de MSC podem reduzir a capacidade das células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) em liberarem citocinas pró-inflamatórias in vivo [6].

Esses exossomos também regularam positivamente IL-10 e TGF-b1 de PBMCs, promovendo assim a proliferação das células T reguladoras [10].

Como as MSCs têm sido usadas para tratar a tempestade inflamatória causada por pneumonia grave em pacientes com COVID-19, estudos já demonstraram que os exossomos derivados de MSC são mais convenientes e produzem feitos superiores as MSCs,  sendo recomendados como tratamentos alternativos [7].

Os efeitos de exossomos derivados de MSC e transplantes de órgãos

Embora os exossomos derivados de MSC tenham funções semelhantes às MSCs, a aplicação direta de exossomos derivados de MSC  ainda não é muito explorada.

Os imunossupressores são o principal tratamento para evitar rejeição imune após transplante de órgãos. Exossomos combinado com doses sub-ótimas de imunossupressores podem aumentarsobrevida do transplante a longo prazo. Como o uso prolongado de imunossupressores pode aumentar o risco de infecção, é importante determinar a dose ideal ou encontrar uma terapia alternativa.

Neste sentido, as células T reguladoras podem proteger órgãos e tecidos da rejeição imune. Alguns trabalhos utilizando modelo de transplante intestinal em ratos, demonstraram que a infusão intravenosa de exossomos de células dendríticas imaturas  (imDex) (20 μg) antes do transplante pode reduzir a resposta de rejeição do hospedeiro, induzindo a produção de Tregs, e prolongar a sobrevivência do órgão transplantado [8].

Em um trabalho de 2016, utilizando modelo de transplante de fígado em ratos, pesquisadores da China  demonstrou que grupos que receberam apenas os tratamentos com imDex ou Tregsisoladamente mostraram um alto  número de infiltrados inflamatórios e sintomas de rejeição (por exemplo, atresia biliar e colestase). No entanto, o grupo que recebeu co-tratamento de imDex e Tregs simultaneamente não apresentou sintomas de rejeição crônica. E aos 100 dias, o grupo com o imDex e Tregs apresentou tecido fibroso hepático regenerado [8].

Como após o transplante de fígado, a rejeição crônica leva ao distúrbio estrutural dos lóbulos hepáticos e fibrose tecidual, os efeitos imunomoduladores de exossomos derivados das células dendríticas imaturas conseguiram promover a angiogênese e reparo tecidual, efetivamente aliviando o progresso do processo patológico [8].

Desta maneira, os exossomos derivadosdas células dendríticas imaturas  podem ser uma base importante para o tratamento da rejeição crônica no campo do transplante de fígado.

 Exossomos derivados de MSC têm amplas perspectivas como um agente terapêutico

 Em um estudo publicado em 2014, os autores descreveram o primeiro caso humano em que exossomos derivados de MSC foram usados ​​com sucesso para tratar a doença do enxerto contra o hospedeiro, e mostrou ser viável seu uso como um agente terapêutico para várias doenças [9].

Em um estudo clínico com pacientes com pneumonia, resultado da infecção do Covid-19, os autores utilizaram 15mL de exossomos derivados de MSCs de medula óssea de doadores saudáveis, que foram adicionados a 100ml de soro fisiológico e administrado por via intravenosa  por 60min [10].

Como resultados, os autores demonstraram que após uma única injeção intravenosa dos exossomos ocorreram reversões dos sintomas de hipóxia, produção de citocinas pró-inflamatórias e tempestades imunológicas, assim como nenhum paciente desenvolveu reações associadas ao tratamento [10].

Pradrões de controle de qualidade para a segurança clínica dos usos dos exossomos derivados de MSCs em pacientes

Para segurança clínica, a produção de MSCs para uso terapêutico deve ser validadas com as boas práticas de fabricação afim de garantir a prestação de serviços seguros, repetíveis e  produtos eficientes.

A produção de exossomos clínicos seguros e confiáveis inclui vários requisitos, desde o cultivo das células produtoras dos exossomos até a purifcação e caracterização dos mesmos.

Atualmente, sabemos que exossomos têm baixa imunogenicidade e tumorigenicidade quando comparados às MSCsE eles são mais convenientes e práticos para ser aplicado in vivo.

Vale notar que embora os exossomos derivados de MSC possam previnir os riscos de imunogenicidade e tumorigenicidade que estão associados ao transplante de células, ainda existem muitos problemas relacionados a sua aplicação no ambiente clínico, incluindo padrões de produção (por exemplo, culturas, fenótipo celular, quantificação e rastreamento após a infusão), e  monitoramento da eficácia.

Em suma, os usos dos exossomos derivados de MSCs já demonstraram eficácia como agentes imunomoduladores após procedimentos de transplantes de órgãos e na doença do enxerto contra o hospedeiro em vários estudos pré-clínicos.

Neste sentido, além dos padrões de produção, é igualmente importante verificar a segurança e viabilidade  dos seus usos através de um grande número de estudos pré-clínicos  e ensaios clínicos. O fenótipo específico, função e o grau de conversão devem ser verificados por métodos de controle de qualidade e devem aderir aos padrões de qualidade.

 A In Situ é uma startup de base tecnológica da área da saúde, que utiliza a terapia celular como ferramenta para a criação de produtos inovadores com foco na cicatrização de tecidos.

 Referências:

[1] Primc D, Raˇcki S, Arnol M, Marinovi´c M, Fu´cak-Primc A, Muzur A, et al. The beginnings of kidney transplantation in south-east europe. Acta Clin Croat. (2020) 59:135–40. doi: 10.20471/acc.2020.59.01.16

 [2] Fang YH,Wang SPH, Chang HY, Yang PJ, Liu PY, Liu YW. Immunogenicity in stem cell therapy for cardiac regeneration. Acta Cardiol Sin. (2020) 36:588–94. doi: 10.6515/ACS.202011_36(6).20200811ª.

 [3] van Megen KM, van ‘t Wout ET, Lages Motta J, Dekker B, Nikolic T, Roep BO. Activated mesenchymal stromal cells process and presente antigens regulating adaptive immunity. Front Immunol. (2019) 10:694. doi: 10.3389/fimmu.2019.00694.

 [4] Cheng A, Choi D, Lora M, Shum-Tim D, Rak J, Colmegna I. Human multipotent mesenchymal stromal cells cytokine priming promotes RAB27B-regulated secretion of small extracellular vesicles with immunomodulatory cargo. Stem Cell Res Ther. (2020) 11:539. doi: 10.1186/s13287-020-02050-6.

 [5] Zheng Q, Zhang S, Guo WZ, Li XK. The Unique Immunomodulatory Properties of MSC-Derived Exosomes in Organ Transplantation. Front Immunol. 2021 Apr 6;12:659621. doi: 10.3389/fimmu.2021.659621. PMID: 33889158; PMCID: PMC8055852.

 [6] Du YM, Zhuansun YX, Chen R, Lin L, Lin Y, Li JG. Mesenchymal stem cell exosomes promote immunosuppression of regulatory T cells in asthma. Exp Cell Res. (2018) 363:114–20. doi: 10.1016/j.yexcr.2017.12.021

 [7]  Askenase PW. COVID-19 therapy with mesenchymal stromal cells (MSC) and convalescent plasma must consider exosome involvement: do the exosomes in convalescent plasma antagonize the weak immune antibodies? J Extracell Vesicles. (2020) 10:e12004. doi: 10.1002/jev2.12004.

 [8] Ma B, Yang JY, Song WJ, Ding R, Zhang ZC, Ji HC, et al. Combining exosomes derived from immature dcs with donor antigen-specific Treg cells induces tolerance in a rat liver allograft model. Sci Rep. (2016) 6:32971. doi: 10.1038/srep32971

 [9] Kordelas L, Rebmann V, Ludwig AK, Radtke S, Ruesing J, Doeppner TR, et al. MSC-derived exosomes: a novel tool to treat therapy-refractory graft-versushost disease. Leukemia. (2014) 28:970–3. doi: 10.1038/leu.2014.41

 [10] Sengupta V, Sengupta S, Lazo A, Woods P, Nolan A, Bremer N. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells as treatment for severe COVID-19. Stem Cells Dev. (2020) 29:747–54. doi: 10.1089/scd. 2020.0080

Linkagem:https://www.insitu.com.br/qual-a-importancia-das-vesiculas-extracelulares-na-medicina-regenerativa/

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